ARTICULO DE PANCREATITS AGUDA

PANCREATITIS AGUDA

Muchas respuestas biopatológicas ocurren en la pancreatitis aguda incluyendo edema, inflamación y varias formas de injuria celular parenquimal y muerte como desorganización de la ultra estructura celular, necrosis y apoptosis. Conocer los mecanismos moleculares que subyacen estos procesos es necesario en orden de desarrollar estrategias de tratamiento para estos desordenes. En la sección inferior haremos una lista de nuevos hallazgos en el contexto de recientes progresos, con sugerencias para traducir estos hallazgos en estrategias clínicas. Dela nota es muy común que tratamientos efectivos requieran de estrategias que se ocupen de dos o mas procesos biopatológicas simultáneamente debido a las interrelaciones entre estos procesos como se discutió abajo
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: ACTIVACION DE ENZIMAS DIGESTIVAS
La activación inapropiada intracelular proteolítica de enzimas digestivas como la conversión de la pro enzima tripsinogeno en la tripsina activa ha sido largamente considerado un evento patológico principal en la iniciación de la pancreatitis.
Sin embargo, los mecanismos que subyacen esta activación han sido elusivos. En años recientes, reportes han demostrado que el proceso de activación requiere un compartimiento acidificado no zimógeno granular que contengan vacuolas H + ATPasas en el compartimiento para proveer la generación de bajo pH. El año pasado dos reportes se añadieron a nuestro conocimiento de esta área. Un reporte revela que la liberación de calcio desde un deposito de calcio sensible a rianodina en el polo apical de la célula acinar donde los gránulos de zimógenos están localizados, media la activación de la tripsina. El segundo reporte demuestra que la activación enzimática digestiva intracelular toma lugar en organelos celulares como gránulos zimógenos, que la activación ocurre por procesos de señalización ambos dependientes e independientes de cinazas y ATP, y que los mecanismos subyacentes de activación no son los mismos para diferentes enzimas digestivas. Este trabajo señala la complejidad de los procesos subrayando los procesos fisiopatològicos importantes de la activación de las enzimas digestivas pancreáticas durante la pancreatitis y sugiere que las estrategias investigativas para revelar el evento clave de la señal inicial para la activación de enzimas digestivas todavía son necesitadas para proveer oportunidades para estrategias de tratamiento en pancreatitis.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: ESTRES EN EL RETICULO ENDOPLASMICO
La investigación de la respuesta de estrés del retículo endoplasmatico (RE estrés) es otro tópico de significativa importancia en la pancreatitis en años recientes hay una emergente evidencia que las respuestas de estrés del retículo endoplasmatico son eventos patológicos clave en enfermedades como Diabetes Mellitus, Fibrosis Cistica, La enfermedad de Alzheimer, y enfermedades del hígado alcohólico. Estrés de RE incluyen factores como cambios en el contenido de calcio y retos oxidativos.
Estos resultados pueden resultar en un doblamiento alterado de proteínas en el RE. Debido a la alta taza de síntesis de proteínas en el RE de las células acinares pancreáticas combinadas con el conocido estrés oxidativo que ocurre en la pancreatitis, las respuestas de estrés del RE son probables principales contribuyentes al proceso biopatològico de la pancreatitis. El doblamiento alterado de las proteínas conduce a disturbios como la agregación de proteínas residentes e inhibición de su transporte fuera del RE. El doblamiento alterado de las proteínas también resulta en activación de señales que guían a amabas respuestas tanto protectoras como biopatológicas. Las respuestas protectoras incluyen inhibición de posteriores síntesis de proteínas, degradación de proteínas mal dobladas, y sobre regulación de síntesis de proteínas que mejoran la capacidad del doblado normal de proteínas en el RE. Respuestas patológicas incluyen inflamación y muerte celular. Hay tres transductores de estrés del RE que han sido bien definidos en otros tejidos Los transductores PKR- como cinazas del retículo endoplasmatico (PERK), factor 6 activador de transcripción (ATF6) y enzimas dependiente de inositol 1 (IRE 1).
De significancia para la presente investigación es que el primer reporte de activación de la respuesta de estrés del RE durante la pancreatitis fue recientemente publicado. Este reporte demostró la activación de los tres transductores de estrés del RE en el modelo experimental arginina en ratas. Aunque es muy temprano para saber discernir entre los roles tanto protectores como destructores de estos transductores del RE los resultados se nos presentan con set de preguntas claves que necesitan ser dirigidas. Las preguntas todas relacionadas al estrés del RE y el estrés de los transductores en ambas protección del páncreas al estrés y la respuesta pato biológica como la conversión de enzimas digestivas, inflamación y muerte celular. Investigar tales preguntas nos revelara probablemente objetivos claros para las estrategias de tratamiento.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: REPUESTA INFLAMATORIA
Investigaciones continuas de las respuestas inflamatorias están revelando más acerca de la importancia de la respuesta inflamatoria que causa daño parenquimal así como el mecanismo subyacente la respuesta inflamatoria aguda. Por ejemplo la depleción de neutrófilos circulantes sin la administración de cloruro de gadolinio para prevenir la activación de las células de kupffer resulto en la reducción de la severidad de la pancreatitis inducida en ratones. Estos resultados son consistentes con otros hallazgos donde la depleción de neutròfilos resulta en mejoramiento en pancreatitis por decremento de activación de tripsina y el cambio de células muertas de necrosis a apoptosis. Estos estudios mostraron los roles para los neutròfilos del sistema generador de oxigeno reactivo. NADPH oxidasa, en promover la severidad de la enfermedad. En adición un rol fue reportado para la elastasa del neutrófilo en el mecanismo de la pancreatitis el pasado año.
Este estudio demostró elegantemente que la habilidad de neutròfilos activados de transmigrar en el páncreas resulta de la habilidad de su encima elastasa para proteolíticamente romper la E- cadherin, una proteína clave de unión celular.
Mas adelante, la inhibición de la elastasa del neutrófilo resulto en marcado mejoramiento tanto de la pancreatitis como del daño pulmonar en modelos experimentales como se describió anteriormente. Tales resultados indican que los inhibidores del a elastasa del neutrófilo y otras estrategias para alterar la migración neutrofílica y/o la activación en el páncreas representan agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la pancreatitis aguda.
De nota, muchos experimentos en modelos animales durante el año pasado demostró que agentes que actúan al menos en parte como antioxidantes tienen efectos benéficos en la inflamación y severidad de la pancreatitis. Estos agentes incluyen N-acetilcisteina, acido ascórbico y melatonina, acido α- lipoico, trans-resveratrol y tioredoxina-1. Hay una triada clínica que muestra que el N-acetilcisteina no previene pancreatitis post ERCP, indicando que los resultados de experimentos en animales que demuestran beneficio no necesariamente se traduce a efectividad en humanos. Sin embargo esto no excluye otras estrategias para tratamientos diseñados para atenuar la respuesta inflamatoria. En este sentido, además de los resultados del inhibidor de la elastasa de neutrófilos descritos anteriormente, otro reporte demuestra efectos benéficos de un agente llamado bindarit la cual es una molécula nueva que inhibe la producción de la proteína-1 quimiotáctica de monocito quimosina (MCP-1), un mediador clave inflamatorio en la pancreatitis aguda. Además hay un estudio promisorio en humanos que muestra que el diclofenaco un antiinflamatorio no esteroideo (AINES), reduce la incidencia de pancreatitis ERCP.
Nuestro entendimiento de los procesos de señalización intracelular en las células parenquimales pancreáticas que median la respuesta inflamatoria todavía sigue en evolución. Por ejemplo roles en el pasado año demuestran roles para específicos isotipos de proteína cinasa C (PKC) en el mecanismo de activación del factor de transcripción inflamatoria clave NFkB, en respuesta a ambas alcohol y factor de necrosis tumoral alfa. Además, ratones deficientes del gen de fibrosis cística (conductancia transmembrana fibrosa quística, CFTR), tienen una mayor respuesta inflamatoria y expresión de mediadores inflamatorios comparados con los ratones de tipo salvaje, sugiriendo que las células pancreáticas promueven la señalización intracelular inflamatoria.
Aunque el efecto del CFTR en señalización inflamatoria intracelular no es conocido aun, estos resultados podrían explicar la aumentada susceptibilidad de pancreatitis en pacientes con fibrosis cística clásica o no clásica.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: REPUESTAS DE LA MUERTE CELULAR Y CALCIO INTRACELULAR
Apoptosis y necrosis son dos de las principales formas de muerte celular, que operan en el páncreas exocrino.
Morfológicamente, la apoptosis se caracteriza por el encogimiento de la célula y condensación cromosómica. La activación de un grupo de proteasas de cisteína llamadas CASPASAS es necesaria para que ocurra la apoptosis. Una pequeña inflamación es asociada con una respuesta tisular apoptótica. Necrosis es caracterizada por hinchazón de la célula y sus organelos. La resultante ruptura de la membrana celular plasmática causa la liberación de constituyentes celulares, que dispara una respuesta inflamatoria. La actividad de las caspasas no es necesaria para la necrosis. De hecho la actividad de las caspasas protege de la necrosis como ha sido descrito en un artículo reciente.
Estudios en modelos animales indica que la severidad de la pancreatitis se correlaciona directamente con la extensión de la necrosis e inversamente con la de la apoptosis. Como ha sido descrito en el reciente artículo la inhibición de las caspasas por un grupo de inhibidores de apoptosis endógenos (IAPs) en el páncreas previene la apoptosis. De modo que en su presencia la apoptosis es prevenida y las células parenquimales en el páncreas son más probables de sufrir necrosis con un estrés que causa pancreatitis. Además, la inhibición de (IAPS) resulta en la activación de la caspasa, apoptosis y mejoras en la pancreatitis.
Otro articulo publicado el pasado año demuestra la importancia de la conmutación entre la apoptosis y la necrosis en el mecanismo de la pancreatitis alcohólica. Alimentando de etanol a ratas resulto en una decreciente expresión y actividad de las caspasas haciendo al páncreas mas vulnerable al desarrollo de pancreatitis necrotizante con tratamiento de endotoxinas, con respecto al abuso del alcohol, otro articulo reciente muestra que los metabolitos del etanol no oxidativo, esteres etílicos de ácidos grasos, causan necrosis de las células acinares pancreáticas atreves de su habilidad de liberar calcio del depósito del RE intracelular interactuando con receptores de rianodina en el RE. El largo aumento de calcio causa toxicidad mitocondrial y decremento de la producción de ATP lo que conduce a necrosis. De nota en tal situación, la célula no puede someterse a apoptosis porque el ATP es requerido para la obtención de la caspasa. A mas relieve la importancia de la depleción del ATP en la conmutación de la muerte celular hacia la necrosis, un articulo muestra los efectos de la inhibición de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la necrosis e inflamación en modelos experimentales de pancreatitis. PARP es una enzima críticamente involucrada en la reparación de ADN durante la injuria celular. Se ha comprobado que los inhibidores de PARP tienen efectos benéficos en muchos desordenes del tejido celular. Cuando la actividad del tejido celular. Cuando la actividad de la PARP aumenta para satisfacer las demandas de la reparación del ADN este utiliza grandes cantidades de NAD+ para reparar lo cual resulta en agotamiento del ATP necesario para ofrecer NAD+. El reporte presentado el año pasado mostró que la necrosis y la inflamación fueron marcadamente mejoradas en los modelos experimentales en ambas inhibiciones del PARP tanto en el genético como en el farmacológico.
Otro reporte que presenta hallazgos relacionados a la regulación de las vías de apoptosis y necrosis, muestra que los poliaminos (espermina, espermidina y putresina) están agotados en el páncreas en humanos y en modelos experimentales de pancreatitis. Además la administración de suplementos de pool s agotados de poliaminas con metilespermidina descendieron los daños pancreáticos en el modelo de pancreatitis rata arginina inducida, pero no el modelo cerulein. Además la metilesperminidina rescato ratas de la mortalidad debido a arginina pancreatitis. Aunque los mecanismos subyacentes de los efectos de la poliamina no fueron determinados en este artículo, hay una emergente evidencia en otros tejidos que la poliamina esta involucrada en promover apoptosis. Este efecto mejoraría la pancreatitis por el cambio de necrosis a apoptosis.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: RESUMEN DE LOS EVENTOS
Aunque los hallazgos descritos arriba son aparentemente complejos allí esta surgiendo un cuerpo de trabajo que provee un mejor entendimiento de los procesos patológicos claves en la célula acinar durante la pancreatitis. Mas información en los factores de iniciación para la conversión de enzimas digestivas y los mecanismos de regulación de necrosis conducirán a oportunidades para estratégicas terapéuticas clínicas.
RESPUESTA VASCULAR EN LA PANCREATITIS AGUDA
Aunque hay un consenso general de que la isquemia participa en el mecanismo de la pancreatitis, los mecanismos subyacentes disfunciones vasculares están incompletamente comprendidos. Un estudio a largo plazo de los cambios vasculares en las etapas tempranas de la pancreatitis necrotizante aguda enfatizo la importancia de los cambios vasculares en la mediación de la gravedad y la respuesta de la necrotización de la pancreatitis aguda. Un reporte durante el año pasado muestra que la anestesia epidural revierte la marcada disminución en el flujo de la micro circulación se produce con pancreatitis severa en ratas causada por inyección de teurocolato de sodio en el ducto pancreático. Además la inversión de la disfunción micro circulatoria condujo a la prevención de necrosis pancreática y complicaciones sistémicas. Estos hallazgos no solo demuestran la importancia de la micro circulación en la mediación de la gravedad de la pancreatitis sino que también muestra un rol importante para el sistema nervioso para la disfunción micro circulatoria. Tales resultados sugieren que una significativa atención debería ser dirigida a los mecanismos de control neural con el objetivo del desarrollo de intervenciones terapéuticas.
MECANISMO DEL DOLOR EN LA PANCREATITIS AGUDA
Mecanismos neurogénicos de pancreatitis median el edema y respuestas inflamatorias en modelos cerulein de pancreatitis, como ha sido demostrado en estudios anteriores demostrando que neuronas sensoriales estimuladas conducen la liberación de sustancia P que, a su vez se une a receptores neurocinina-1 venulares pos capilares, en la circulación pancreática resultando en extravasación de plasma en el espacio intersticial seguido por células inflamatorias. Los receptores transitorios potenciales vaniloid(TRVP-1) fueron encontrados necesarios para el componente de esta vía aferente (o sensitivo). La capsaicina es un agonista para estos receptores, mientras que la capzacepina es un antagonista para esta vía. En un estudio realizado el pasado año se encontró el mismo sistema para mediar el dolor medido en pancreatitis causado en ratas por la administración de arginina. Ese es el dolor medido en las contracciones abdominales y expresiones c-fos fueron disminuidas en neuronas vertebrales por la administración de capzacepina también como antagonista para los receptores de la sustancia P y el péptido del gen relacionado a la calcitonina, otro neurotransmisor del sistema neuronal descrito arriba. De nota no hubo disminución de la severidad de la pancreatitis en este modelo comparado a lo que se observo en el modelo cerulein aunque fueron involucrados las mismas vías neurales y los tratamientos. Las explicaciones provistas por los autores relatan las diferencias en los modelos de pancreatitis. Aunque esta discrepancia esta aun por ser completamente explicada, el reporte presenta un modelo que puede ser usado para investigaciones del dolor en la pancreatitis aguda, un area de significativa importancia.
ALIMENTACION EN LA PANCREATITIS AGUDA: ¿NUTRICION ENTERAL COMO UNA POTENCIAL TERAPIA?
La ruta de la alimentación (enteral versus parenteral) durante la pancreatitis aguda a sido largamente debatida. En años recientes la alimentación por sondas nasoyeyunales comenzando a las 48 horas de la admisión? A sido la ruta recomendada para la administración de nutrientes. La razón para llevar nutrientes al yeyuno es que hay potencialmente menos estimulación neurohumoral del páncreas que cuando los nutrientes son llevados a sitios mas proximales del tracto gastrointestinal. Sin embargo, se ha sugerido que la alimentación naso gástrica no tiene consecuencias adversas. Importantemente fue publicada una revisión sistemática de la literatura comparando la nutrición enteral y parenteral. Veintisiete pruebas controladas y randomizadas fueron incluidas y analizadas. Las conclusiones importantes fueron que la alimentación enteral fue asociada a una significativa disminución de la morbilidad infecciosa y la duración de la estancia hospitalaria comparado con la nutrición parenteral. Hubo una tendencia hacia la disminución de la falla orgánica sin efecto en la mortalidad. Esta conclusión fue apoyada por una prueba controlada randomizada de Canadá. Mostrando una tendencia hacia una mas rápida atenuación de la inflación y complicaciones de la fiebre séptica con nutrición enteral comparada con la parenteral. Debido a la disminución del costo de la nutrición enteral comparada con la nutrición parenteral y evidencia que la nutrición enteral puede proveer un mejor resultado, la nutrición enteral es la ruta de alimentación preferida.
MEDICION DE LA GRAVEDAD DE LA PANCREATITIS AGUDA
Medidas para predecir la severidad de la pancreatitis aguda son importantes clínicamente hablando en orden de identificar pacientes que requieren agresiva resucitación y monitoreo de cuidados intensivos. Los sistemas de medición tales como Ranson, Glasgow y apache II han sido usados para este propósito pero son difíciles de manejar debido al numero de variables requeridas. Usando datos clínicos de la prueba Lexipant, una publicación del año pasado describe un modelo de cuatro variables que tiene habilidad pronostica similar a los modelos Ranson, Glasgow y ApacheII.
El modelo (MODELO UCSF) incluye las siguientes variables medidas en la admisión del hospital. (1) BUN mayor o igual a 25mg/dl. (2) Edad mayor o igual a 65 años. (3) LDH mayor o igual a 300 UI/l. Interleucina 6 mayor o igual a 300 pg/ml. Para cada medida el exceso del limite da una puntuación de 1. Cuando la puntuación fue de 4 la mortalidad fue de un 50% mientras que una puntuación de tres dio una mortalidad mayor de 25%.
En contraste a estas nuevas variables para esta nueva medición, la determinación de la interleucina 6 no es ampliamente disponible por el momento. Los autores señalan que la medición de otras citocinas como la interleucina 8 tienen la misma utilidad en predecir la severidad y puede ser substituido en el sistema de puntuación y esos kits y medidas automatizadas de interleucina 6 son comercialmente disponibles.
CONCLUSIONES
Los reportes durante el año pasado proveyeron importantes hallazgos clínicos relevantes acerca de los roles de eventos intracelulares mediadores de la conversión de enzimas digestivas, inflamación y muerte celular en la pancreatitis aguda, asi como vías regulatorias vasculares y neurales involucradas. El siguiente reto es traducir estos hallazgos a estrategias de tratamiento en la pancreatitis aguda, finalmente estudios clínicos están demostrando los beneficios de la nutrición enteral comparada con la nutrición parenteral, ambos en términos de resultado y costo, y finalmente fue presentado un sistema de puntuación mas simple para predecir la severidad de la pancreatitis aguda.