NUEVOS AVANCES EN LA PANCREATITIS AGUDA

NUEVOS AVANCES EN LA PANCREATITIS AGUDA

ACG (colegio americano de gastroenterología)
CDT (transferrina deficiente de carbohidratos)
CFTCR (Regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística)
CRP (proteína C reactiva)
ERCP (colangiopancreatografia retrograda endoscópica)
EUS (Ultrasonografia endoscópica)
ICP (pancreatitis crónica idiopática)
IRAP (pancreatitis aguda recurrente idiopática)
MODS (Síndrome de disfunción orgánica múltiple)
RAP (pancreatitis aguda recurrente)
RCT (prueba controlada randomizada)
SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica)
SOD (Disfunción del esfínter de oddi)

INTRODUCCION
En esta revisión de la pancreatitis aguda nos focalizamos en la epidemiologia, etiología, demografía y la estratificación de riesgos. También discutimos avances en el tratamiento, incluyendo quimioprevencion de la pancreatitis aguda por colangiopancreatografia retrograda post-endoscópica, y terapia enteral y antibiótica. Para la pancreatitis aguda experimental truncamos nuestros comentarios y referimos a los lectores a revisiones actuales completas.
EPIDEMIOLOGIA
Dos estudios refieren tendencias a largo plazo en la pancreatitis aguda. Yadav y lowenfels revisaron 12 estudios longitudinales para determinar las tendencias a largo plazo en la epidemiologia del primer ataque de pancreatitis aguda en el UK (reino unido), países europeos que no pertenezcan al reino unido e Islandia. La edad predominante del inicio de la pancreatitis aguda fue la sexta década. Las causas mas comunes fueron los cálculos biliares (10.8 – 56%), idiopático (8 -44%), y alcohol (3-66%).
La pancreatitis aguda idiopática (IAP) fue la causa mas común en el reino unido y la pancreatitis aguda alcohólica fue la mas común en otros países. Un incremento de pancreatitis aguda fue notado en 10 estudios, mayormente debido a pancreatitis aguda alcohólica en países que no pertenecen al reino unido (Suecia, Dinamarca, Holanda), la pancreatitis por cálculos biliares se incremento en todos los países pero no tanto. La rutina de enzimas pancreáticas en suero en los departamentos de emergencia puede ser parcialmente consideradas para el aumento del diagnostico de pancreatitis aguda, particularmente casos suaves de pancreatitis aguda o erróneamente diagnosticados pancreatitis aguda por otras condiciones que causan hiperenzinemia. Las proporciones de pacientes con pancreatitis aguda recurrente (RAP) disminuyo de 18-31% a 4.2- 14.4% una explicación posiblemente explicada por el mejoramiento en el diagnostico de pancreatitis crónica, la cual comúnmente se presenta con ataques recurrentes de dolor. Basados en la población las tasas de mortalidad fueron estables. Las tasas de letalidad disminuyeron de 15-20% a por debajo de 5%. La mortalidad se incremento con la edad (<5%> 80 años). Sesenta y cinco porciento de las muertes ocurrieron dentro de 14 días y 80% dentro de 30 días. Muchos estudios reportaron similares tazas de mortalidad entre causas de pancreatitis aguda.
En california, Frey et al, reportaron un incremento del 32% en la incidencia de la edad estandarizada de pancreatitis aguda basado en una cohorte multiétnica realizado en pacientes hospitalizados entre 1994 y 2001. Pancreatitis biliar (52%) incremento más que laos grupos de la alcohólica (12%) o la idiopática (18%). Las causas mas comunes de ataques de pancreatitis aguda fueron idiopática (36.6%) biliar (32.6%) y alcohol (20.3%). Las días 14 0 91 de los casos de la tasa de letalidad no disminuyeron. Probablemente porque las tasas de los casos de mortalidad estuvieron ya por debajo de 6%, similar a recientes datos del reino unido los cuales reportaron una disminución inicial y luego una meseta en las tasas de letalidad en 6 a 7%. Un nuevo descenso de las tasas de letalidad probablemente requerirán de innovaciones en el manejo del paciente. La edad avanzada fue el más grande factor de riesgo de letalidad. Pancreatitis alcohólica tuvo la mayor tasa de mortalidad estandarizada para edad, raza y sexo, coherentes con los datos que hasta una tercera parte de las muertes relacionadas a la pancreatitis aguda nunca llegan al hospital y mas del 75% son de causa alcohólica. Por razones no esclarecidas las tasas de letalidad permanecen elevadas aun 9 a 12 meses después de la hospitalización. Los autores descubrieron un gran error de gestión: solo 43% de los pacientes con pancreatitis aguda biliar tuvieron la misma colecistectomía por hospitalización, exponiendo así a los pacientes inoperables al riesgo de un segundo episodio.
CAUSAS ESPECÍFICAS
Publicaciones recientes reportan datos relacionados a pancreatitis aguda relacionada a alcohol, cálculos biliares, enfermedades raras causas iatrogénicas y medicamentos.
ALCOHOL
Una simple prueba para predecir que al alcohol como la causa de un ataque seria útil porque a menudo es difícil obtener una historia confiable de alcoholismo. Tal prueba seria la transferrina deficiente de carbohidratos (CDT). En una editorial Pérez - mateo señalo que los niveles de CDT mayores a 17 U/l es 27% sensible y 100% especifico para la predicción de la pancreatitis aguda alcohólica y análisis multivariantes, niveles elevados de CDT y tripsina en suero identificaron correctamente 98% de los pacientes.

CALCULOS BILIARES
Hospitalización por enfermedad asociada a cálculos biliares relacionada con el embarazo (durante el embarazo y dentro del primer año post parto es mas común que generalmente reconocidos, tal ves ocurre en 0.5% de todos los nacimientos, y muchos de estos pacientes pueden incurrir en pancreatitis aguda. En este estudio retrospectivo de caso control de 6670 de pacientes con hospitalización relacionada con cálculos biliares, la mayoría (76%) tuvo colelitiasis no complicada, pero 16% tuvo pancreatitis aguda. Las hospitalizaciones relacionadas a cálculos biliares fueron mayores para los nativos americanos y para mujeres que fueron menores con sobrepeso u obesas.
ENFERMEDADES RARAS
Las enfermedades raras asociadas con pancreatitis aguda incluyen citopatía mitocondrial, un grupo de enfermedades caracterizadas por deleción o depleción del ADN mitocondrial.
Debray et al. Reportaron un paciente con pancreatitis aguda que tenía el síndrome de Kearns Zaire, una enfermedad mitocondrial caracterizada por la triada de oftalmoplejia externa, retinopatía pigmentaria, ataxia cerebelar o proteína espinal cerebral por encima de 100 mg/ml y documentaron esta asociación en 6 otros pacientes.
IATROGENIA
Aunque la pancreatitis aguda post ERCP ocurre en aproximadamente 10% y puede ser severa. Bhathia et al. Reportaron que esto ocurrió en solo 3.8% de los 1497 ERCPs y 95% tuvieron enfermedad leve. Similarmente la pancreatitis aguda después de una Ultrasonografia endoscópica guiada, aspiración con aguja fina de masas pancreáticas es muy baja ( 3 de 355 pacientes 0.83%) y leve.
MEDICACION
La asociación de muchos medicamentos con la pancreatitis aguda permanece aun en controversia. Algunos afirman que cualquier estatina puede causar generalmente una forma suave de pancreatitis aguda, pero un riesgo muy bajo (odds ratio 1.4) que esta relacionado con la dosis y aparece después de meses o años de terapia sin relación con la edad. Otros sin embargo niegan una fuerte asociación y sugieren que las estatinas disminuirían el riesgo de pancreatitis aguda reduciendo la hipertrigliceridemia. Hay muchos reportes de casos de inhibidores selectivos de ciclo oxigenasa – 2 y otras drogas antiinflamatorias no esteroideas que causan pancreatitis aguda. En una población basada en un estudio caso control de 3083 casos de pancreatitis aguda y 30830 controles, investigadores daneses establecieron que todos los AINES estuvieron asociados con la pancreatitis aguda, pero a un riesgo bajo relativo de 1-3.
Los antihipertensivos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los canales de calcio, tienen un riesgo moderado incrementado para la pancreatitis aguda (odds ratio ajustado de 1.5 para cada uno) pero las tiazidas y los diuréticos ahorradores de potasio no. Dosis mayores de IECAS incrementan moderadamente el riesgo de pancreatitis aguda, la cual es mas frecuente en los primeros seis meses del tratamiento, mientras que los bloqueadores de los canales de calcio no tienen dosis o una relación de tiempo con la pancreatitis aguda. Los inhibidores de las bombas de protones y bloqueadores H2 pueden incrementar el riesgo de pancreatitis aguda pero estos son confusos porque la enfermedad de reflujo gastroesofágico y la gastritis pueden incrementar el riesgo de pancreatitis aguda. Interesantemente el acido valproico podría no ser un factor de riesgo independiente para la pancreatitis aguda porque el odds ratio ajustado para la pancreatitis aguda en usuarios actuales de acido valproico es de 2.6 similar al odds ratio de otros antiepilépticos.
PANCREATITIS IDIOPATICA
La pancreatitis idiopática es clasificada comúnmente como pancreatitis aguda idiopática (IAP), pancreatitis aguda recurrente idiopática (IRAP), y pancreatitis crónica idiopática (ICP), IRAP, sin embargo no es muy común, ciertamente menos del 14% de personas con un primer ataque de pancreatitis aguda, y debería ser restringida a pacientes con verdadera causa desconocida de RAP, todos los otros pacientes deben ser clasificados como RAP como la mayoría de casos con una etiqueta inicial de IRAP se determinara que tienen una de las cusas de IRAP incluyendo enfermedad biliar (microlitiasis vesicular, coledocolitiasis, barro biliar), ICP, anormalidades genéticas, regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o mutaciones de pancreatitis hereditaria, o lesiones inusuales como lesiones ampulares o cáncer pancreático. Si el páncreas divisum o la disfunción del esfínter de oddi causa RAP es controversial (véase abajo) pocos estudios combinan pruebas diagnosticas completas con seguimiento prospectivo, pero los paciente tienen mas comúnmente colelitiasis oculta o tienen o desarrollan signos de ICP.
Datos de un reciente estudio de seguimiento a largo plazo publicado por Garg et al indica que ICP es la causa mas común de RAP que la litiasis biliar. Ellos identificaron 75 pacientes con RAP y los siguieron prospectivamente por una media de 18 meses. Aproximadamente 50% desarrollaron evidencia concluyente de ICP por estudios imagenológicos (tomografía computarizada, ERCP, ultrasonido o EUS) y 16% tuvieron litiasis biliar [micro litiasis (n=10) o cálculos biliares (n=2)]. En este estudio dos pacientes con cálculos biliares expuestos (overt gallstones), tuvieron colecistectomía y resolución de RAP, pero ocho de 10 pacientes con microlitiasis tratados con colecistectomía (n=4) o esfinterectomia (n=4) tuvieron RAP persistente y desarrollaron ICP. La detección de ICP en el grupo de microlitiasis sugiere que la microlitiasis fue mal diagnosticada o bilis litogénica se asocia con ICP así como lo hace con fibrosis cística, una causa conocida de RAP. La respuesta a la colecistectomía a pacientes con pancreatitis aguda de cálculos biliares expuestos (overt gallstones) es similar a hallazgos en una cohorte de 2583 pacientes con cálculos biliares en la cual los pacientes que tuvieron pancreatitis aguda por cálculos biliares (3.4% de la cohorte) y una colecistectomía tuvieron un riesgo de pancreatitis aguda recurrente o pancreatitis crónica idéntica a la población general.
En total estos datos fortalecieron los datos existentes de que la ICP temprana es una causa común de RAP, reportado en 27% y 39% post colecistectomía de pacientes seguidos prospectivamente por menos de tres años y por encima de 53% de pacientes con RAP asociados con páncreas divisum.
Es probable que la ICP temprana o de inicio tardío se desarrolle como una consecuencia de RAP debido a causas aun no reconocidas (anormalidades genéticas o factores medio ambientales) causando la secuencia fibrosis – necrosis y lo que ahora conocemos como el periodo ICP.
Asi es que a nuestro actual estado de conocimiento, IRAP es una temprana manifestación de ICP. El apoyo para esta posición reside en hallazgos de que la ICP es caracterizada por ataques recurrentes de dolor de frecuencia y duración variable (20-22) y una proporción de pacientes de (n=35) prospectivamente seguidos con RAP tratado con o sin ducto pancreático endoprotesis vascular (stenting) desarrolla ICP. Durante un seguimiento aproximado de una media de tres años, el stenting redujo la frecuencia de ataques de pancreatitis aguda (53% versus 11%) pero no tuvo efecto en el dolor tipo pancreático (32% versus 40%) o el desarrollo de hallazgos de ICP (27% versus 26%). Los pacientes fueron excluidos por pancreatitis crónica expuesta, (overt gallstone pancreatitis) enfermedad de cálculos biliares, microlitiasis, alcohol y SOD (por criterios manométricos).
Esto indica que los pacientes con RAP comúnmente tienen ICP temprana y el ducto pancreático endoprotesis vascular (stenting) no previene el curso de la ICP. También especulamos que en pacientes etiquetados con IRAP, los hallazgos manométricos de SOD reportados en 15 – 35% de pacientes son menos probablemente la causa de de RAP y mas probablemente la secuela (inflamatoria, fibrótica o neural) de ICP. Un estudio de seguimiento prospectivo de pacientes con RAP y hallazgos manométricos de SOD para determinar cuantos desarrollan ICP podría probar esta hipótesis.
Análisis genéticos y (historia familiar) ayudaría a predecir ICP en pacientes con RAP. La secuencia mutaciones del gen CFTR en pacientes que previamente se pensó que tenía pancreatitis idiopática 10 – 15%, dependiendo en el número de 1500 mutaciones CFTR probadas. Notablemente las mutaciones del gen CFTR no están asociadas a un único episodio de pancreatitis aguda. Previamente, Choudary et al, reportaron una frecuencia de 19% de mutaciones CFTR (basado en un panel 13 CFTR) en pacientes originalmente clasificados como IRAP, una frecuencia similar a la reportada en ICP (usando un panel simulador similar) una prevalencia mayor de mutaciones del gen CFTR fue detectada en pancreatitis idiopática usando métodos exhaustivos de identificación genética: 38% de los que tienen IRAP y 45% de ICP. Por lo tanto, la asociación delas mutaciones del gen CFTR con grupos etiquetados como IRAP, a sido interpretado por expertos como mas pruebas de que estos pacientes tienen un inicio temprano de ICP con ataques recurrentes de dolor.
Variaciones en la selección de pacientes y en el patrón de referencia pueden influenciar el rendimiento de la detección para mutaciones CFTR en pacientes con pancreatitis idiopática. Por ejemplo, el grupo indiana reporto una frecuencia mas baja 8,4% de mutaciones CFTR en pacientes con pancreatitis idiopática comparada con sus primeros estudios, aunque ellos usaron un panel de mutaciones del gen CFTR mas extensivo ( 70 a 87 alelos) que en el primer estudio. El control y los pacientes con ICP tuvieron una alta pero similar frecuencia de páncreas divisum (30% y 20% respectivamente) proveyendo mas soporte de que el páncreas divisum no es causa de pancreatitis, una posición que nosotros discutimos, conduciendo a Fogel, Toth y lehman, previamente fuertes proponentes de la asociación a “sugerir otros factores pre disponentes como mutaciones CFTR pueden ser necesarias para que la pancreatitis ocurra en pacientes con páncreas divisum”.
Finalmente Alzami et al reportaron que pacientes con mutaciones CFTR tuvieron mas criterios Cambridge severos para pancreatitis crónica que el grupo control de ICP, pero el pronostico de importancia de este hallazgo no es claro.
El manejo de presunta IAP esta basado en la suposición de que aproximadamente 75% de los pacientes con IRAP tienen colelitiasis oculta (basados en imágenes de la vesícula o en hallando microlitiasis en el drenaje biliar) y el tratamiento reduce significativamente el riesgo de RAP. Evans y Draganot discuten que en ausencia de pruebas controladas randomizadas (RCTs) que compara colecistectomía laparoscópica, esfinterectomia biliar, acido ursodeoxicolico, la colecistectomía laparoscópica es preferida por su seguridad y casi certeza del cese de futuros ataques. Una interpretación del estudio por Garg et al, sugiere sin embargo que la colecistectomía o esfinterectomia biliar no debe ser hecha en pacientes con RAP amenos que microlitiasis (o tal ves barro biliar) sea sospechado por hallazgos elevados de pruebas hepáticas o confirmado por ultrasonido o análisis de cristales biliares. Una pequeña proporción de pacientes con RAP, sin embargo pueden tener litiasis biliar no detectada por ensayo y merecedores de una colecistectomía laparoscópica.
ESTRATIFICACION DEMOGRAFICA Y DE RIESGO
Recientes estudios clarifican los predictores para la pancreatitis aguda severa, necrosis infectada, mortalidad y la asociación entre necrosis pancreática y severidad.
FACTORES DEMOGRAFICOS
Las personas obesas con pancreatitis aguda tienen una mayor probabilidad del desarrollo de complicaciones y enfermedades severas, y ellos mueren más frecuentemente que las personas no obesas, pero parece que entre otros factores la obesidad no es un factor de riesgo para la necrosis pancreática (regresión logística). La ingesta de alcohol más de dos tragos por día puede incrementar significativamente el riesgo de desarrollo de necrosis pancreática sin importar la causa de la pancreatitis aguda.
PREDICCION DE SEVERIDAD
Una búsqueda continua por un sistema simple de puntuación para predecir exactamente la severidad. Spitzer et al. Desarrollaron y retrospectivamente evaluaron un sistema de cuatro componentes (edad mayor de 65 años, nitrógeno úrico en sangre ≥ 25 mg/dl, lactato deshidrogenasa ≥300 UI/ml, y interleucina 6 ≥300pg/ml) y reportaron que fue tan exacto como los sistemas Ranson, Glasgow y Apache II. Tres y cuatro factores positivos incurrieron en una mortalidad de 25 y 50 % respectivamente. Las ventajas de este sistema son la simplicidad y la capacidad de usarlo dentro de las primeras 48 horas, pero no ha sido evaluado prospectivamente. Los sistemas de computadora asistida que usan métodos de aprendizaje de maquina (algoritmos computarizados que mejoran con la experiencia) incluyendo redes artificiales neurales, pueden mejorar la predicción de la severidad. Pearce et al demostraron en un estudio retrospectivo de 265 pacientes con pancreatitis aguda que un modelo basado en la logística de regresión Kernel y bootstrapping (proceso de desarrollo de entornos de programación) empleando ocho variables (edad, frecuencia respiratoria, proteína C reactiva, glóbulos blancos, Po2 arterial en aire, creatinina sérica, pH arterial y la escala de coma Glasgow) fue superior a APACHE II para predecir severidad en la admisión con una sensibilidad y especificidad de 87 y 71% respectivamente. Similarmente Mofidi et al .mostro retrospectivamente que una red neural artificial evaluó mas exactamente severidad y mortalidad que los sistemas de puntuación PACHE II Y GLASGOW.
En el presente estos métodos de aprendizaje-computarizado (computer –learning) se ven promisorios, pero necesitan ser entrenados y evaluados rigurosamente y prospectivamente.
Las opiniones difieren entre las relaciones de (respuesta inflamatoria sistémica) SIRS, falla orgánica multisistémica, (síndrome de disfunción multiorgánica) MODS, infección, severidad y muerte en la pancreatitis aguda. Como fue revisado por Banks la falla orgánica es mas común en la pancreatitis aguda necrotizante que en la intersticial (54 % versus 10%) y la mortalidad es mayor en la pancreatitis aguda necrotizante que en la intersticial (17 versus 3%)y en necrosis con MODS (47%) que en fallo orgánico único(3%) y en falla de ningún órgano (0%). Además la falla orgánica es largamente responsable de muerte prematura (dentro de la semana 1 – 2)lo cual ocurre al menos en lo frecuentemente y posiblemente mas frecuentemente que muertes tardías causadas por necrosis infectadas o una complicación de necrosis estéril. Mofidi et al enfatizo la asociación entre SIRS y MODS en 759 pacientes con pancreatitis aguda y mostro que SIRS persistente estuvo asociado MODS y muerte. Rau et al. Comparo el resultado de 135 pacientes con necrosis pancreática estéril que sufrieron necrosectomía y 95 pacientes manejados conservadoramente sin operación y encontró que el mayor factor de desarrollo de infecciones pancreáticas después de la operación fueron extensiones de necrosis y principios de MODS, pero la muerte estuvo relacionada a MODS en lugar de necrosis o infecciones. Estos hallazgos contrastan con primeros hallazgos de Götzinger et al. Que por análisis de multivariantes, los dos factores que independientemente predicen falla multiorgánica son extensiones de necrosis (en ambas estéril y necrosis infectadas) y necrosis infectada y la necrosis infectada y la puntuación APACE II predicen mortalidad. Las conclusiones diferentes en los estudios Rau versus Götzinger son parcialmente explicadas por el gran tamaño y poder del estudio Götzinger, el cual tuvo mas pacientes con mas del 50% e necrosis (138 versus 52) y por debajo de 50% necrosis (202 versus 165). El total de las implicaciones clínicas son que la falla orgánica persistente y una extensión de necrosis puede ser útil para predecir necrosis infectadas, pero falla multiorgánica (particularmente falla orgánica persistente y MODS) mas fiable pero no necesaria y exclusivamente predice el aumento de la mortalidad en pancreatitis aguda.
QUIMIOPROTECCION DE PANCREATITIS POR COLANGIOPANCREATOGRAFIA RETROGRADA POST ENDOSCOPICA
En el pasado año muchos investigadores han re investigado la quimioprotección (N-acetilcisteína, octreotide, el inhibidor de proteasa gabexate, ulinastatina, y trinitrato gliceril de pancreatitis post ERCP ya sea por RCTs o metanálisis. Milewsky et al. Confirmaron que el N-acetilcisteina fue inefectivo. Dos grupos realizaron una RCT y alegaron que octreotide, previno la pancreatitis post ERCP, pero los dos grupos previamente mostraron que el octreotide fue inefectivo, corroborando los hallazgos negativos de un metanálisis de 10 otras pruebas clínicas. La variable de los resultados del estudio octreotide son probablemente debido a marcadas diferencias entre los estudios como: dosis del fármaco y duración, población y criterios de valoración, por tanto es dudoso que un metanálisis actualizado dibujara una conclusión diferente. Resultados de metanálisis indican que el inhibidor de proteasa ulinastatina no es más efectivo que la gabexate en reducir pancreatitis aguda post ERCP y que infusiones a corto o largo plazo de gabexate no reducen pancreatitis aguda post ERCP, similar a los estudios octreotide, diferencias en el diseño de estudio, población están presentes en el diseño de estudios para investigar si el dinitrato de gliceril reduce la pancreatitis post ERCP; este fue inefectivo en un reciente estudio y beneficioso en dos estudios previos.
En resumen los resultados del las RCTs para terapia de quimioprotección de pancreatitis aguda post ERCP son inconcluyentes y aumentaran mas preguntas que respuestas.
ALIMENTACION PARENTERAL Y ENTERAL
Los médicos administran alimentación enteral y parenteral a pacientes con pancreatitis aguda severa o a quien no sea capaz de consumir alimentos por varias semanas. La alimentación enteral es más segura y cuesta menos que la alimentación parenteral. La extensión a la cual la alimentación enteral beneficiosamente impacta en la pancreatitis aguda no es clara. Una revisión sistemática MacClave et al. Concluyo que los pacientes con pancreatitis aguda deben empezar una alimentación enteral temprana porque tal terapia modula las respuestas de estrés, promueve una rápida resolución de los procesos de la enfermedad y mejores resultados reflejan las nuevas guías de la sociedad europea de nutrición clínica y metabolismo y el colegio americano de gastroenterología. Tres nuevos estudios avanzan el entendimiento en esta área.
Petrov et al. Reporta datos en la cohorte mas larga de pacientes (n=70) con predicha pancreatitis aguda severa (basada en la puntuación APACHE II >8 o CRP >150 mg/dl) quienes fueron randomizados a alimentación parenteral versus alimentación enteral, empezados dentro de las 72h del inicio de los síntomas. Ambos grupos tuvieron tasas similares de falla orgánica transitoria pero el grupo de alimentación enteral tuvo reducida falla orgánica persistente después de 7 días (3% versus 23%) complicaciones de infecciones pancreáticas (20% versus 46%) MODS (20% versus 49%) y mortalidad (6% versus 34%) este ultimo se produce después de dos semanas en 57%. Estos sorprendentes hallazgos parecen ser verdaderos, posiblemente debido a vías no identificadas pero que si fuesen reproducibles, tendrían un gran impacto en la mortalidad y severidad en la pancreatitis aguda que cualquier otra intervención conocida.
En estudios de pacientes con predicha pancreatitis aguda severa, la alimentación enteral naso gástrica es segura y bien tolerada comparada con la alimentación enteral yeyunal o la alimentación parenteral. El estudio Kumar et al. Es difícil de interpretar porque los pacientes empezaron la alimentación yeyunal enteral o alimentación parenteral después de notables duraciones de síntomas (1-32 días) como en el estudio Erkwall et al. Porque solo 46% porciento de los pacientes tuvieron pancreatitis aguda severa según el criterio Atlanta. Además el grupo de alimentación enteral tuvo más pacientes con necrosis pancreática que el grupo de alimentación parenteral (30% versus 15%) lo cual probablemente explica la mayor tasa de complicaciones y transitoriamente mayor permeabilidad intestinal en el grupo de alimentación enteral naso gástrica. Estudios adicionales son requeridos para determinar el impacto diferencial entre la alimentación enteral naso gástrica, alimentación enteral naso yeyunal y alimentación parenteral en pacientes con pancreatitis aguda severa y para determinar el tiempo apropiado para empezar el tratamiento composición y volumen de la alimentación enteral.
ANTIBIOTICOS
¿Dar antibióticos sistémicos profilácticamente a pacientes con pancreatitis necrotizante aguda severa previene infección pancreática? Como ha sido indicado por opiniones expertas, la guía practica ACG y un metanálisis, estudios bien diseñados y largos son carentes, solo un RCT fue doble ciego. Similar a la guía ACG los autores del metanálisis concluyen que los antibióticos profilácticos reducen la estancia hospitalaria pero no reducen las necrosis infectadas, mortalidad o infecciones no pancreáticas y la tasa de intervenciones quirúrgicas. Lankish y Lerch, proveyeron cuatro criterios útiles para justificar la administración de antibióticos: sepsis o SIRS, la falla de uno o más órganos, probada infección pancreática o extra pancreática o un incremento de la CRP con evidencia de infección pancreática o extra pancreática. Subsecuentemente a estos análisis Manes et al. Publico un RCT indicando que el cronometraje de la administración de antibióticos es importante. A pesar de la predicha severidad de la pancreatitis aguda, los pacientes fueron randomizados para empezar meropenam inmediatamente después de su hospitalización (día 1.1) o después del diagnostico de necrosis pancreática (día 4.5). El análisis fue restringido a solo aquellos con necrosis pancreática verificada. Ambos grupos tuvieron valores similares de CRP (215 versus 203 mg/dl) y números de pacientes divididos de acuerdo al porcentaje de necrosis debajo del 30% (15 versus 14), 30 – 50% (8 versus 7) y sobre 50% (7 versus 8). Un temprano tratamiento antibiótico redujo la




MULTIPLES FACTORES ASOCIADOS CON LA PANCREATITIS AGUDA EXPERIMENTAL SEVERA
SITIO FACTOR
Intrapancreatico Flujo de calcio intracelular sostenido.
Activación de tripsinogeno intracelular. Mayor necrosis de células acinares relativas a apoptosis.
Expresión incrementada de mediadores inflamatorios.
Mayor secuestro de neutrófilos.
EXTRA-PANCREATICO Reducida perfusión micro vascular.
Señalización neural.





Infección extra-pancreática (17 versus 49%), necesidad de cirugía (13 versus 38%) duración de la hospitalización (18 versus 30 días) pero no tuvo un efecto significativo en las infecciones pancreáticas (13 versus 30%), falla orgánica única, MODS o mortalidad. Un estudio adicional es requerido para determinar si el tiempo de inicio de antibióticos es critico, y si es que todos lo pacientes deben ser tratados inicialmente con antibióticos hasta que su riesgo se estratificado, y si es que el beneficio supera el riesgo de desarrollo de resistencia a los antibióticos.
PANCREATITIS EXPERIMENTAL
Muchos investigadores han identificado los eventos principales que conducen a la injuria de la célula acinar y eventos subsecuentes al daño de la célula acinar que determinan la severidad de la pancreatitis aguda. Estos eventos han sido descritos en modelos experimentales clínicamente relevantes incluyendo el modelo ratón fibrosis cística y pancreatitis aguda alcohólica.
Importantes factores extra-pancreáticos que modulan la pancreatitis incluyen señalización neural y respuesta vascular; lo último ha sido una investigación centrada en nuestro grupo. Para la discusión de recientes y pasadas observaciones en pancreatitis experimental, nosotros referimos al lector a recientes y comprensivas revisiones de este tópico.
CONCLUSIONES
Nosotros nos hemos esforzados por revisar estudios de investigaciones clínicas y básicas el pasado año que luego caracterizan la etiología, epidemiologia y determinantes de severidad en pancreatitis aguda. Importantemente se esta haciendo evidente que investigando a fondo y siguiendo prospectivamente a pacientes que previamente han sido etiquetados como IRAP, a la mayoría se le encontrara que tiene pancreatitis aguda o microlitiasis como una causa de RAP. Aunque las terapias para disminuir la severidad y mortalidad de la pancreatitis aguda son carentes, objetivos terapéuticos potenciales identificados en estudios de pancreatitis aguda experimental pueden traducir a futuro nuevas terapias ofrecidas de cabecera.

ARTICULO DE PANCREATITS AGUDA

PANCREATITIS AGUDA

Muchas respuestas biopatológicas ocurren en la pancreatitis aguda incluyendo edema, inflamación y varias formas de injuria celular parenquimal y muerte como desorganización de la ultra estructura celular, necrosis y apoptosis. Conocer los mecanismos moleculares que subyacen estos procesos es necesario en orden de desarrollar estrategias de tratamiento para estos desordenes. En la sección inferior haremos una lista de nuevos hallazgos en el contexto de recientes progresos, con sugerencias para traducir estos hallazgos en estrategias clínicas. Dela nota es muy común que tratamientos efectivos requieran de estrategias que se ocupen de dos o mas procesos biopatológicas simultáneamente debido a las interrelaciones entre estos procesos como se discutió abajo
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: ACTIVACION DE ENZIMAS DIGESTIVAS
La activación inapropiada intracelular proteolítica de enzimas digestivas como la conversión de la pro enzima tripsinogeno en la tripsina activa ha sido largamente considerado un evento patológico principal en la iniciación de la pancreatitis.
Sin embargo, los mecanismos que subyacen esta activación han sido elusivos. En años recientes, reportes han demostrado que el proceso de activación requiere un compartimiento acidificado no zimógeno granular que contengan vacuolas H + ATPasas en el compartimiento para proveer la generación de bajo pH. El año pasado dos reportes se añadieron a nuestro conocimiento de esta área. Un reporte revela que la liberación de calcio desde un deposito de calcio sensible a rianodina en el polo apical de la célula acinar donde los gránulos de zimógenos están localizados, media la activación de la tripsina. El segundo reporte demuestra que la activación enzimática digestiva intracelular toma lugar en organelos celulares como gránulos zimógenos, que la activación ocurre por procesos de señalización ambos dependientes e independientes de cinazas y ATP, y que los mecanismos subyacentes de activación no son los mismos para diferentes enzimas digestivas. Este trabajo señala la complejidad de los procesos subrayando los procesos fisiopatològicos importantes de la activación de las enzimas digestivas pancreáticas durante la pancreatitis y sugiere que las estrategias investigativas para revelar el evento clave de la señal inicial para la activación de enzimas digestivas todavía son necesitadas para proveer oportunidades para estrategias de tratamiento en pancreatitis.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: ESTRES EN EL RETICULO ENDOPLASMICO
La investigación de la respuesta de estrés del retículo endoplasmatico (RE estrés) es otro tópico de significativa importancia en la pancreatitis en años recientes hay una emergente evidencia que las respuestas de estrés del retículo endoplasmatico son eventos patológicos clave en enfermedades como Diabetes Mellitus, Fibrosis Cistica, La enfermedad de Alzheimer, y enfermedades del hígado alcohólico. Estrés de RE incluyen factores como cambios en el contenido de calcio y retos oxidativos.
Estos resultados pueden resultar en un doblamiento alterado de proteínas en el RE. Debido a la alta taza de síntesis de proteínas en el RE de las células acinares pancreáticas combinadas con el conocido estrés oxidativo que ocurre en la pancreatitis, las respuestas de estrés del RE son probables principales contribuyentes al proceso biopatològico de la pancreatitis. El doblamiento alterado de las proteínas conduce a disturbios como la agregación de proteínas residentes e inhibición de su transporte fuera del RE. El doblamiento alterado de las proteínas también resulta en activación de señales que guían a amabas respuestas tanto protectoras como biopatológicas. Las respuestas protectoras incluyen inhibición de posteriores síntesis de proteínas, degradación de proteínas mal dobladas, y sobre regulación de síntesis de proteínas que mejoran la capacidad del doblado normal de proteínas en el RE. Respuestas patológicas incluyen inflamación y muerte celular. Hay tres transductores de estrés del RE que han sido bien definidos en otros tejidos Los transductores PKR- como cinazas del retículo endoplasmatico (PERK), factor 6 activador de transcripción (ATF6) y enzimas dependiente de inositol 1 (IRE 1).
De significancia para la presente investigación es que el primer reporte de activación de la respuesta de estrés del RE durante la pancreatitis fue recientemente publicado. Este reporte demostró la activación de los tres transductores de estrés del RE en el modelo experimental arginina en ratas. Aunque es muy temprano para saber discernir entre los roles tanto protectores como destructores de estos transductores del RE los resultados se nos presentan con set de preguntas claves que necesitan ser dirigidas. Las preguntas todas relacionadas al estrés del RE y el estrés de los transductores en ambas protección del páncreas al estrés y la respuesta pato biológica como la conversión de enzimas digestivas, inflamación y muerte celular. Investigar tales preguntas nos revelara probablemente objetivos claros para las estrategias de tratamiento.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: REPUESTA INFLAMATORIA
Investigaciones continuas de las respuestas inflamatorias están revelando más acerca de la importancia de la respuesta inflamatoria que causa daño parenquimal así como el mecanismo subyacente la respuesta inflamatoria aguda. Por ejemplo la depleción de neutrófilos circulantes sin la administración de cloruro de gadolinio para prevenir la activación de las células de kupffer resulto en la reducción de la severidad de la pancreatitis inducida en ratones. Estos resultados son consistentes con otros hallazgos donde la depleción de neutròfilos resulta en mejoramiento en pancreatitis por decremento de activación de tripsina y el cambio de células muertas de necrosis a apoptosis. Estos estudios mostraron los roles para los neutròfilos del sistema generador de oxigeno reactivo. NADPH oxidasa, en promover la severidad de la enfermedad. En adición un rol fue reportado para la elastasa del neutrófilo en el mecanismo de la pancreatitis el pasado año.
Este estudio demostró elegantemente que la habilidad de neutròfilos activados de transmigrar en el páncreas resulta de la habilidad de su encima elastasa para proteolíticamente romper la E- cadherin, una proteína clave de unión celular.
Mas adelante, la inhibición de la elastasa del neutrófilo resulto en marcado mejoramiento tanto de la pancreatitis como del daño pulmonar en modelos experimentales como se describió anteriormente. Tales resultados indican que los inhibidores del a elastasa del neutrófilo y otras estrategias para alterar la migración neutrofílica y/o la activación en el páncreas representan agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la pancreatitis aguda.
De nota, muchos experimentos en modelos animales durante el año pasado demostró que agentes que actúan al menos en parte como antioxidantes tienen efectos benéficos en la inflamación y severidad de la pancreatitis. Estos agentes incluyen N-acetilcisteina, acido ascórbico y melatonina, acido α- lipoico, trans-resveratrol y tioredoxina-1. Hay una triada clínica que muestra que el N-acetilcisteina no previene pancreatitis post ERCP, indicando que los resultados de experimentos en animales que demuestran beneficio no necesariamente se traduce a efectividad en humanos. Sin embargo esto no excluye otras estrategias para tratamientos diseñados para atenuar la respuesta inflamatoria. En este sentido, además de los resultados del inhibidor de la elastasa de neutrófilos descritos anteriormente, otro reporte demuestra efectos benéficos de un agente llamado bindarit la cual es una molécula nueva que inhibe la producción de la proteína-1 quimiotáctica de monocito quimosina (MCP-1), un mediador clave inflamatorio en la pancreatitis aguda. Además hay un estudio promisorio en humanos que muestra que el diclofenaco un antiinflamatorio no esteroideo (AINES), reduce la incidencia de pancreatitis ERCP.
Nuestro entendimiento de los procesos de señalización intracelular en las células parenquimales pancreáticas que median la respuesta inflamatoria todavía sigue en evolución. Por ejemplo roles en el pasado año demuestran roles para específicos isotipos de proteína cinasa C (PKC) en el mecanismo de activación del factor de transcripción inflamatoria clave NFkB, en respuesta a ambas alcohol y factor de necrosis tumoral alfa. Además, ratones deficientes del gen de fibrosis cística (conductancia transmembrana fibrosa quística, CFTR), tienen una mayor respuesta inflamatoria y expresión de mediadores inflamatorios comparados con los ratones de tipo salvaje, sugiriendo que las células pancreáticas promueven la señalización intracelular inflamatoria.
Aunque el efecto del CFTR en señalización inflamatoria intracelular no es conocido aun, estos resultados podrían explicar la aumentada susceptibilidad de pancreatitis en pacientes con fibrosis cística clásica o no clásica.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: REPUESTAS DE LA MUERTE CELULAR Y CALCIO INTRACELULAR
Apoptosis y necrosis son dos de las principales formas de muerte celular, que operan en el páncreas exocrino.
Morfológicamente, la apoptosis se caracteriza por el encogimiento de la célula y condensación cromosómica. La activación de un grupo de proteasas de cisteína llamadas CASPASAS es necesaria para que ocurra la apoptosis. Una pequeña inflamación es asociada con una respuesta tisular apoptótica. Necrosis es caracterizada por hinchazón de la célula y sus organelos. La resultante ruptura de la membrana celular plasmática causa la liberación de constituyentes celulares, que dispara una respuesta inflamatoria. La actividad de las caspasas no es necesaria para la necrosis. De hecho la actividad de las caspasas protege de la necrosis como ha sido descrito en un artículo reciente.
Estudios en modelos animales indica que la severidad de la pancreatitis se correlaciona directamente con la extensión de la necrosis e inversamente con la de la apoptosis. Como ha sido descrito en el reciente artículo la inhibición de las caspasas por un grupo de inhibidores de apoptosis endógenos (IAPs) en el páncreas previene la apoptosis. De modo que en su presencia la apoptosis es prevenida y las células parenquimales en el páncreas son más probables de sufrir necrosis con un estrés que causa pancreatitis. Además, la inhibición de (IAPS) resulta en la activación de la caspasa, apoptosis y mejoras en la pancreatitis.
Otro articulo publicado el pasado año demuestra la importancia de la conmutación entre la apoptosis y la necrosis en el mecanismo de la pancreatitis alcohólica. Alimentando de etanol a ratas resulto en una decreciente expresión y actividad de las caspasas haciendo al páncreas mas vulnerable al desarrollo de pancreatitis necrotizante con tratamiento de endotoxinas, con respecto al abuso del alcohol, otro articulo reciente muestra que los metabolitos del etanol no oxidativo, esteres etílicos de ácidos grasos, causan necrosis de las células acinares pancreáticas atreves de su habilidad de liberar calcio del depósito del RE intracelular interactuando con receptores de rianodina en el RE. El largo aumento de calcio causa toxicidad mitocondrial y decremento de la producción de ATP lo que conduce a necrosis. De nota en tal situación, la célula no puede someterse a apoptosis porque el ATP es requerido para la obtención de la caspasa. A mas relieve la importancia de la depleción del ATP en la conmutación de la muerte celular hacia la necrosis, un articulo muestra los efectos de la inhibición de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la necrosis e inflamación en modelos experimentales de pancreatitis. PARP es una enzima críticamente involucrada en la reparación de ADN durante la injuria celular. Se ha comprobado que los inhibidores de PARP tienen efectos benéficos en muchos desordenes del tejido celular. Cuando la actividad del tejido celular. Cuando la actividad de la PARP aumenta para satisfacer las demandas de la reparación del ADN este utiliza grandes cantidades de NAD+ para reparar lo cual resulta en agotamiento del ATP necesario para ofrecer NAD+. El reporte presentado el año pasado mostró que la necrosis y la inflamación fueron marcadamente mejoradas en los modelos experimentales en ambas inhibiciones del PARP tanto en el genético como en el farmacológico.
Otro reporte que presenta hallazgos relacionados a la regulación de las vías de apoptosis y necrosis, muestra que los poliaminos (espermina, espermidina y putresina) están agotados en el páncreas en humanos y en modelos experimentales de pancreatitis. Además la administración de suplementos de pool s agotados de poliaminas con metilespermidina descendieron los daños pancreáticos en el modelo de pancreatitis rata arginina inducida, pero no el modelo cerulein. Además la metilesperminidina rescato ratas de la mortalidad debido a arginina pancreatitis. Aunque los mecanismos subyacentes de los efectos de la poliamina no fueron determinados en este artículo, hay una emergente evidencia en otros tejidos que la poliamina esta involucrada en promover apoptosis. Este efecto mejoraría la pancreatitis por el cambio de necrosis a apoptosis.
EVENTOS EN LA CELULA ACINAR PANCREATICA: RESUMEN DE LOS EVENTOS
Aunque los hallazgos descritos arriba son aparentemente complejos allí esta surgiendo un cuerpo de trabajo que provee un mejor entendimiento de los procesos patológicos claves en la célula acinar durante la pancreatitis. Mas información en los factores de iniciación para la conversión de enzimas digestivas y los mecanismos de regulación de necrosis conducirán a oportunidades para estratégicas terapéuticas clínicas.
RESPUESTA VASCULAR EN LA PANCREATITIS AGUDA
Aunque hay un consenso general de que la isquemia participa en el mecanismo de la pancreatitis, los mecanismos subyacentes disfunciones vasculares están incompletamente comprendidos. Un estudio a largo plazo de los cambios vasculares en las etapas tempranas de la pancreatitis necrotizante aguda enfatizo la importancia de los cambios vasculares en la mediación de la gravedad y la respuesta de la necrotización de la pancreatitis aguda. Un reporte durante el año pasado muestra que la anestesia epidural revierte la marcada disminución en el flujo de la micro circulación se produce con pancreatitis severa en ratas causada por inyección de teurocolato de sodio en el ducto pancreático. Además la inversión de la disfunción micro circulatoria condujo a la prevención de necrosis pancreática y complicaciones sistémicas. Estos hallazgos no solo demuestran la importancia de la micro circulación en la mediación de la gravedad de la pancreatitis sino que también muestra un rol importante para el sistema nervioso para la disfunción micro circulatoria. Tales resultados sugieren que una significativa atención debería ser dirigida a los mecanismos de control neural con el objetivo del desarrollo de intervenciones terapéuticas.
MECANISMO DEL DOLOR EN LA PANCREATITIS AGUDA
Mecanismos neurogénicos de pancreatitis median el edema y respuestas inflamatorias en modelos cerulein de pancreatitis, como ha sido demostrado en estudios anteriores demostrando que neuronas sensoriales estimuladas conducen la liberación de sustancia P que, a su vez se une a receptores neurocinina-1 venulares pos capilares, en la circulación pancreática resultando en extravasación de plasma en el espacio intersticial seguido por células inflamatorias. Los receptores transitorios potenciales vaniloid(TRVP-1) fueron encontrados necesarios para el componente de esta vía aferente (o sensitivo). La capsaicina es un agonista para estos receptores, mientras que la capzacepina es un antagonista para esta vía. En un estudio realizado el pasado año se encontró el mismo sistema para mediar el dolor medido en pancreatitis causado en ratas por la administración de arginina. Ese es el dolor medido en las contracciones abdominales y expresiones c-fos fueron disminuidas en neuronas vertebrales por la administración de capzacepina también como antagonista para los receptores de la sustancia P y el péptido del gen relacionado a la calcitonina, otro neurotransmisor del sistema neuronal descrito arriba. De nota no hubo disminución de la severidad de la pancreatitis en este modelo comparado a lo que se observo en el modelo cerulein aunque fueron involucrados las mismas vías neurales y los tratamientos. Las explicaciones provistas por los autores relatan las diferencias en los modelos de pancreatitis. Aunque esta discrepancia esta aun por ser completamente explicada, el reporte presenta un modelo que puede ser usado para investigaciones del dolor en la pancreatitis aguda, un area de significativa importancia.
ALIMENTACION EN LA PANCREATITIS AGUDA: ¿NUTRICION ENTERAL COMO UNA POTENCIAL TERAPIA?
La ruta de la alimentación (enteral versus parenteral) durante la pancreatitis aguda a sido largamente debatida. En años recientes la alimentación por sondas nasoyeyunales comenzando a las 48 horas de la admisión? A sido la ruta recomendada para la administración de nutrientes. La razón para llevar nutrientes al yeyuno es que hay potencialmente menos estimulación neurohumoral del páncreas que cuando los nutrientes son llevados a sitios mas proximales del tracto gastrointestinal. Sin embargo, se ha sugerido que la alimentación naso gástrica no tiene consecuencias adversas. Importantemente fue publicada una revisión sistemática de la literatura comparando la nutrición enteral y parenteral. Veintisiete pruebas controladas y randomizadas fueron incluidas y analizadas. Las conclusiones importantes fueron que la alimentación enteral fue asociada a una significativa disminución de la morbilidad infecciosa y la duración de la estancia hospitalaria comparado con la nutrición parenteral. Hubo una tendencia hacia la disminución de la falla orgánica sin efecto en la mortalidad. Esta conclusión fue apoyada por una prueba controlada randomizada de Canadá. Mostrando una tendencia hacia una mas rápida atenuación de la inflación y complicaciones de la fiebre séptica con nutrición enteral comparada con la parenteral. Debido a la disminución del costo de la nutrición enteral comparada con la nutrición parenteral y evidencia que la nutrición enteral puede proveer un mejor resultado, la nutrición enteral es la ruta de alimentación preferida.
MEDICION DE LA GRAVEDAD DE LA PANCREATITIS AGUDA
Medidas para predecir la severidad de la pancreatitis aguda son importantes clínicamente hablando en orden de identificar pacientes que requieren agresiva resucitación y monitoreo de cuidados intensivos. Los sistemas de medición tales como Ranson, Glasgow y apache II han sido usados para este propósito pero son difíciles de manejar debido al numero de variables requeridas. Usando datos clínicos de la prueba Lexipant, una publicación del año pasado describe un modelo de cuatro variables que tiene habilidad pronostica similar a los modelos Ranson, Glasgow y ApacheII.
El modelo (MODELO UCSF) incluye las siguientes variables medidas en la admisión del hospital. (1) BUN mayor o igual a 25mg/dl. (2) Edad mayor o igual a 65 años. (3) LDH mayor o igual a 300 UI/l. Interleucina 6 mayor o igual a 300 pg/ml. Para cada medida el exceso del limite da una puntuación de 1. Cuando la puntuación fue de 4 la mortalidad fue de un 50% mientras que una puntuación de tres dio una mortalidad mayor de 25%.
En contraste a estas nuevas variables para esta nueva medición, la determinación de la interleucina 6 no es ampliamente disponible por el momento. Los autores señalan que la medición de otras citocinas como la interleucina 8 tienen la misma utilidad en predecir la severidad y puede ser substituido en el sistema de puntuación y esos kits y medidas automatizadas de interleucina 6 son comercialmente disponibles.
CONCLUSIONES
Los reportes durante el año pasado proveyeron importantes hallazgos clínicos relevantes acerca de los roles de eventos intracelulares mediadores de la conversión de enzimas digestivas, inflamación y muerte celular en la pancreatitis aguda, asi como vías regulatorias vasculares y neurales involucradas. El siguiente reto es traducir estos hallazgos a estrategias de tratamiento en la pancreatitis aguda, finalmente estudios clínicos están demostrando los beneficios de la nutrición enteral comparada con la nutrición parenteral, ambos en términos de resultado y costo, y finalmente fue presentado un sistema de puntuación mas simple para predecir la severidad de la pancreatitis aguda.